Лекотталидомидбеше отповикан во 1960-тите бидејќи предизвикуваше катастрофални дефекти кај новороденчињата, но во исто време беше широко користен за лекување на мултиплекс склероза и други видови на рак на крвта и може, со своите хемиски роднини, да промовира клеточно уништување на два специфични протеини кои се членови на фамилија на конвенционални протеини „без лекови“ (фактори на транскрипција) кои имаат специфичен молекуларен модел, мотивот на прстот на цинкот C2H2.

Во една неодамнешна студија објавена во меѓународното списание Science, научниците од MIT Boulder Institute и други институции открија дека талидомидот и сродните лекови може да обезбедат почетна точка за истражувачите да развијат нов тип на антиканцерогено соединение кое се очекува да таргетира околу 800 фактори на транскрипција кои го делат истиот мотив. Факторите на транскрипција се врзуваат за ДНК и ја координираат експресијата на повеќе гени, кои често се специфични за одредени типови на клетки или ткива; овие протеини се поврзани со многу видови на рак кога ќе тргнат наопаку, но истражувачите открија дека можеби е тешко да се таргетираат за развој на лекови бидејќи факторите на транскрипција често ги пропуштаат местата каде што молекулите на лекот доаѓаат во директен контакт со нив.

Талидомидот и неговите хемиски роднини помалидомид и леналидомид можат индиректно да ги нападнат нивните цели со вклучување на протеин наречен цереблон - два транскрипциски фактори кои поседуваат C2H2 ZF: IKZF1 и IKZF3. Цереблон е специфична молекула наречена Е3 убиквитин лигаза и може да означи специфични протеини за разградување од клеточниот циркулаторен систем. Во отсуство на талидомид и неговите роднини, цереблон ги игнорира IKZF1 и IKZF3; во нивно присуство, го промовира препознавањето на овие фактори на транскрипција и нивното означување за обработка.

Нова улога заоваантичкидрога

Човечкиот геном е способен да кодира приближно 800 фактори на транскрипција, како што се IKZF1 и IKZF3, кои се способни да толерираат одредени мутации во мотивот C2H2 ZF; идентификувањето на специфични фактори кои можат да помогнат во развојот на лекови може да им помогне на истражувачите да откријат дали други слични фактори на транскрипција се подложни на лекови слични на талидомид. Доколку бил присутен некој лек сличен на талидомид, истражувачите би можеле да ги одредат прецизните својства на C2H2 ZF забележани од протеин цереблон, кој потоа ја испитувал способноста наталидомид, помалидомид и леналидомид за да предизвикаат деградација на 6.572 специфични варијанти на мотив C2H2 ZF во клеточните модели. Конечно, истражувачите идентификуваа шест протеини кои содржат C2H2 ZF кои ќе станат чувствителни на овие лекови, од кои четири претходно не се сметаа за цели на талидомидот и неговите роднини.

Истражувачите потоа извршија функционална и структурна карактеризација на IKZF1 и IKZF3 за подобро да ги разберат механизмите на интеракција помеѓу факторите на транскрипција, цереблон и нивниот талидомид. Покрај тоа, тие исто така истрчаа 4.661 мутациски компјутерски модели за да видат дали може да се предвиди други фактори на транскрипција да се спојат со цереблон во присуство на лекот. Истражувачите посочија дека соодветно модифицираните лекови слични на талидомид треба да поттикнат цереблон да означува специфични изоформи на факторот на транскрипција C2H2 ZF за да го пренамени.