Позадина

Езетимиб е моќен и нов инхибитор на апсорпцијата на холестерол [1].

Холестеролот е липидна молекула и е потребен за градење и одржување на структурниот интегритет и флуидност на мембраните.Исто така, служи како претходник на витамин Д, жолчни киселини и стероидни хормони.

Во диференцирани Caco-2 клетки инкубирани со каротеноид (1 μM), езетимиб (10 mg/L) го инхибира транспортот на каротеноиди со 50% инхибиција за ɑ-каротин и β-каротен.Исто така, го инхибираше транспортот на β-криптоксантин, ликопен и лутеин:зеаксантин (1:1).Во исто време, езетимиб го инхибира транспортот на холестерол за 31%.Езетимиб ја намали експресијата на површинските рецептори SR-BI, транспортерот на касета за врзување ATP, подфамилијата А (ABCA1), протеинот Niemann-Pick тип C1 Like 1 (NPC1L1) и рецепторот на ретиноидна киселина (RAR)γ, протеините што врзуваат стерол-регулаторни елементи SREBP -1 и SREBP-2, и црн дроб X рецептор (LXR)β [3].

Кај глувците со нокаут со аполипопротеин Е (apoE-/-), езетимиб (3 mg/kg) ја инхибираше апсорпцијата на холестерол за 90%.Езетимиб го намалува холестеролот во плазмата, ги зголемува нивоата на HDL и ја инхибира прогресијата на атеросклероза [1].Во фаза III на човечки испитувања, Езетимиб (10 mg) значително ги намали нивоата на LDL холестерол, вкупниот холестерол и триглицериди и го зголеми нивото на HDL холестерол [2].

Референци:
[1].Дејвис ХР Џуниор, Комптон ДС, Хоос Л, и сор.Езетимиб, моќен инхибитор на апсорпција на холестерол, го инхибира развојот на атеросклероза кај нокаут глувците со ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21 (12): 2032-2038.
[2].Клејдер ЏВ.Откритието на езетимиб: поглед од надвор од рецепторот.J Med Chem, 2004, 47 (1): 1-9.
[3].За време на А, Досон ХД, Харисон ЕХ.Транспортот на каротеноидите е намален и експресијата на липидните транспортери SR-BI, NPC1L1 и ABCA1 е намалена во клетките на Caco-2 третирани со езетимиб.J Nutr, 2005, 135 (10): 2305-2312.

Опис

Езетимиб (SCH 58235) е моќен инхибитор на апсорпција на холестерол.Езетимиб е Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) инхибитор и е моќен Nrf2 активатор.

Ин витро

Езетимиб (Езе) делува како моќен Nrf2 активатор без да предизвикува цитотоксичност.Езетимиб ја подобрува трансактивацијата на Nrf2, како што е откриено со анализа на репортер на луцифераза.Езетимиб исто така ги регулира целните гени Nrf2, вклучувајќи ги GSTA1, хем оксигеназа-1 (HO-1) и Nqo-1 во клетките Hepa1c1c7 и MEF.Езетимиб ги регулира целните гени Nrf2 во клетките Nrf2+/+ MEF, додека оваа индукција е целосно блокирана во клетките Nrf2-/- MEF.Земени заедно, Езетимибе делува како нов Nrf2 индуктор на начин независен од ROS[1].Човечките huh7 хепатоцити се претходно третирани со Езетимиб (10μМ, 1 час) и инкубирана со палмитинска киселина (PA, 0,5 mM, 24 часа) за да се индуцира хепатална стеатоза.Третманот со езетимиб значително ги намалува нивоата на триглицериди (TG) со PA, што е во согласност со нашата студија за животни.Третманот со PA резултираше со приближно 20% намалување на изразувањето на mRNA на ATG5, ATG6 и ATG7, кое беше зголемено со третманот со Езетимиб.Дополнително, третманот со Езетимиб значително го зголеми намалувањето на изобилството на LC3 протеин предизвикано од PA[2].

MCE не ја потврди независноста на овие методи.Тие се само за референца.

Администрацијата на Езетимиб (Езе) ја намалува тежината на црниот дроб на глувците кои се хранат со диета со дефицит на метионин и холин (МЦД).Ова е во согласност со корисните ефекти на Езетимиб врз хепаталната стеатоза.Хистологијата на црниот дроб покажува изразени повеќекратни макровезикуларни капки маснотии кај глувци на диета со MCD, но третманот со Езетимиб значително го намалува бројот и големината на тие капки.Понатаму, хепаталната фиброза кај глувците хранети со MCD диета е значително атенуирана од Езетимиб[1].Нивоата на липидите во крвта и црниот дроб, вклучувајќи ги ТГ, слободните масни киселини (FFA) и вкупниот холестерол (TC) се значително намалени кај стаорците OLETF третирани со Езетимиб.Покрај тоа, OLETF стаорците покажуваат повисоки серумски нивоа на гликоза, инсулин, HOMA-IR, TG, FFA и TC од LETF животните, кои се значително намалени со Езетимиб.Дополнително, хистолошката анализа покажа дека контролните стаорци со OLETF покажале поголеми капки на липиди во хепатоцитите отколку LETO контролите исти со возраста, кои се атенуирани со администрација на Езетимиб[2].

Складирање

Хемиска структура