Опис

Леналидомид (CC-5013) е дериват на талидомид и орално активен имуномодулатор. Леналидомид (CC-5013) е лиганд на убиквитин Е3 лигаза цереблон (CRBN) и предизвикува селективна убиквитинација и деградација на два лимфоидни транскрипциски фактори, IKZF1 и IKZF3, од CRBN-CRL4 убиквитин лигаза. Леналидомид (CC-5013) специфично го инхибира растот на зрелите Б-клеточни лимфоми, вклучително и мултипен миелом, и индуцира ослободување на IL-2 од Т-клетките.

Позадина

Леналидомид (исто така познат како CC-5013), орален дериват на талидомид, е антинеопластичен агенс кој покажува антитуморна активност преку различни механизми, вклучувајќи активирање на имунолошкиот систем, инхибиција на ангиогенезата и директни антинеопластични ефекти. Тој е опширно проучуван за третман на мултипен миелом и миелодиспластичен синдром, како и лимфопролиферативни нарушувања, вклучувајќи хронична лимфоцитна леукемија (CLL) и не-Хочкин лимфом. Според неодамнешните студии, Lnalidomide ја промовира и ја обновува функцијата на имунолошкиот систем кај пациенти со CLL преку индуцирање на прекумерна експресија на костимулаторни молекули во леукемични лимфоцити за да се врати хуморалниот имунитет и производството на имуноглобулини, како и подобрување на способноста на Т-клетките и леукемичните клетки да формираат синапси со Т. лимфоцити.

Референца

Ана Пилар Гонзалес-Родригез, Анхел Р. Леналидомид и хронична лимфоцитна леукемија. BioMed Research International 2013 година.

Ин витро

Леналидомид е моќен во стимулирање на пролиферацијата на Т-клетките и IFN-γ и производство на IL-2. Леналидомид се покажа дека го инхибира производството на проинфламаторни цитокини TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 и го зголемуваат производството на антиинфламаторен цитокин IL-10 од човечки PBMCs. Леналидомидот директно го намалува производството на IL-6, а исто така и со инхибиција на интеракцијата на клетките на мултиплекс миелом (MM) и стромалните клетки на коскената срцевина (BMSC), што ја зголемува апоптозата на клетките на миеломот[2]. Дозно зависна интеракција со комплексот CRBN-DDB1 е забележана со Талидомид, Леналидомид и Помалидомид, со вредности на IC50 од ~ 30μМ, ~ 3μМ и ~ 3μМ, соодветно, Овие намалени CRBN експресивни клетки (U266-CRBN60 и U266-CRBN75) се помалку одговорни од родителските клетки на антипролиферативните ефекти Леналидомид низ опсег на доза-одговор од 0,01 до 10μМ[3]. Леналидомид, аналог на талидомид, функционира како молекуларен лепак помеѓу човечкиот Е3 убиквитин лигаза цереблон и CKIα Се покажа дека индуцира убиквитинација и разградување на оваа киназа, со што се претпоставува дека ги убива леукемичните клетки со активирање на p53.

Токсичноста на Леналидомид дози до 15, 22,5 и 45 mg/kg преку IV, IP и PO начини на администрација. Ограничени со растворливоста во нашето средство за дозирање на PBS, овие максимални достижни дози на Леналидомид добро се поднесуваат со исклучок на една смрт на глувци (од четири вкупно дозирани) при интравенска доза од 15 mg/kg. Имено, не се забележани други токсичности во студијата при IV дози од 15 mg/kg (n=3) или 10 mg/kg (n=45) или на кое било друго ниво на доза преку IV, IP и PO патишта.

Складирање

Хемиска структура

Поврзани биолошки податоци

Поврзани биолошки податоци